Mitocondrias y neurodegeneración

Se ha planteado la hipótesis de un papel crítico de la disfunción mitocondrial y el daño oxidativo tanto en el envejecimiento como en las enfermedades neurodegenerativas.

Gran parte de la evidencia ha sido correlativa, pero la evidencia reciente ha demostrado que la acumulación de mutaciones del ADN mitocondrial acelera el envejecimiento normal, conduce al daño oxidativo del ADN nuclear y perjudica la transcripción de genes.

Además, la sobreexpresión de la enzima antioxidante catalasa en las mitocondrias aumenta la vida útil murina. Existe una fuerte evidencia de la genética y los modelos de ratones transgénicos de que la disfunción mitocondrial produce neurodegeneración y puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la paraplejia espástica hereditaria y las degeneraciones cerebelosas. 

Las mitocondrias son reguladores críticos de la muerte celular, una característica clave de la neurodegeneración.

Las mutaciones en el ADN mitocondrial y el estrés oxidativo contribuyen al envejecimiento, que es el mayor factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas. Este es el caso de la enfermedad de Alzheimer, en la que hay evidencia de que tanto la beta-amiloide como la proteína precursora amiloide pueden interactuar directamente con las mitocondrias, lo que lleva a una mayor producción de radicales libres.

En el caso de la enfermedad de Huntington (EH), la evidencia reciente sugiere que el coactivador PGC1alpha, un regulador clave de la biogénesis mitocondrial en la respiración, está regulado a la baja en pacientes con HD y en varios modelos animales de este trastorno neurodegenerativo.

En la enfermedad de Parkinson, los genes autosómicos recesivos parkin, DJ1 y PINK1 están relacionados con el estrés oxidativo o la disfunción mitocondrial.

En la esclerosis lateral amiotrófica, existe una fuerte evidencia de que la superóxido dismutasa mutante interactúa directamente con la membrana mitocondrial externa, así como con el espacio y la matriz intermembrana.

Por lo tanto, un número impresionante de proteínas específicas de la enfermedad interactúan con las mitocondrias. Las terapias que se dirigen a procesos mitocondriales básicos, como el metabolismo energético en la generación de radicales libres, o las interacciones específicas de proteínas relacionadas con enfermedades con mitocondrias, son muy prometedoras.